En 1955, Morricone se dedicó a arreglar la música de otros compositores que ya estaban establecidos en el cine. Al poco tiempo, Sergio Leone, un amigo de la infancia de Morricone, lo requeriría para que fuese el compositor de las bandas sonoras de sus películas. Juntos crearon un punto de vista diferente del Western tradicional con la película Un puñado de dólares.
En los años 80 y 90, Morricone continuó componiendo para Leone, como en Érase una vez en América (1984). También compuso para otros directores como Roland Joffé en La misión (1986), Brian de Palma en Los intocables de Eliot Ness (1987) o Giuseppe Tornatore en Cinema Paradiso (1988). Otras composiciones más recientes de carácter notable son en las películas Maléna (2000), Campos de Esperanza (2005) o Baaría (2009).
Morricone ha recibido dos premios Grammy, tres Globos de Oro, cinco BAFTA, diez David de Donatello, once Nastro d’argento y el Premio de Música Polar en 2010, considerado este último como el Nobel de la música. En la edición de los Premios Óscar 2006 recibió el Óscar honorífico «por sus magníficas y polifacéticas contribuciones en el arte de la música de cine». En 2016 recibió el Óscar en la categoría de Mejor banda sonora original por la película ‘Los Odiosos Ocho’, después de haber sido nominado seis veces en esta categoría en ediciones anteriores, convirtiéndose así en el galardonado más longevo en dicha categoría en la historia de los premios Oscar. A lo largo de su carrera, Morricone ha vendido más de 70 millones de discos.